靠谱的配资一次注射，能否告别终身定期治疗？NEJM：血友病基因疗法长期数据出炉

血友病患者往往被称为“玻璃人”，从出生起就生活在随时可能出血、受伤的阴影之中。这是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由于缺乏足够的凝血因子而导致血液无法正常凝结。患者长期依靠替代治疗（包括凝血因子类和非凝血因子类）来预防出血，尽管替代治疗不断往更长效的方向发展，但患者仍需接受较高频率的静脉注射。基因疗法的出现靠谱的配资，让患者有望通过一次治疗，持续产生足量的凝血因子，从而摆脱终身输注的束缚。

三年前，etranacogene dezaparvovec成为FDA批准的首款治疗血友病B成人患者的基因疗法，也是率先在血友病领域获批的疗法。日前，《新英格兰医学杂志》发表了etranacogene dezaparvovec治疗血友病B的3期HOPE-B研究的5年随访最终结果，为这一领域带来了重要长期证据——单次注射etranacogene dezaparvovec可使中重度血友病B患者体内的内源性凝血因子IX有效表达长达5年，期间年出血率下降63%，外源性凝血因子IX消耗量下降96%。

截图来源：

The New England journal of medicine

Etranacogene dezaparvovec使用AAV5载体递送表达凝血因子IX Padua变体的转基因，这种变体比普通凝血因子IX的活性要强5-8倍，可以在更低的表达水平完成正常凝血功能。

HOPE-B是一项开放标签的3期研究，共纳入了54名中重度血友病B男性成人患者，患者基线平均年龄为41.5岁，大多数（82%）患有重型血友病。这些患者在入组筛选前已稳定接受至少2个月的凝血因子IX预防治疗，并在试验导入期内继续接受至少6个月的凝血因子IX预防性治疗，以作为自身对照。此后，患者接受单次etranacogene dezaparvovec输注。

值得一提的是，本研究未特地排除已存在AAV5中和抗体的患者，这更贴近真实世界情况，在接受基因疗法前，21名患者（39%）体内检测到AAV5中和抗体，13名患者（24%）体内检测到AAV5总结合IgG抗体。

共有50名受试者（93%）完成了5年的随访。与导入期相比，基因治疗后第7至60个月期间，患者的年化出血率降低了63%，从4.16次降至1.52次。其中，自发性出血、关节出血和外伤性出血的年化发生率分别降低65%、85%和78%。

▲随着时间推移，所有患者的年化出血率变化（图片来源：参考资料[1]）

基因治疗后，52名患者（96%）体内存在由转基因表达的内源性凝血因子IX，被认为对治疗产生应答，80%患者在治疗第5年时凝血因子IX活性水平至少为12 IU/dL。而且，基因治疗后1至5年间，患者体内的平均凝血因子IX活性水平保持稳定（>30 IU/dL），治疗后第5年平均水平达36.1 IU/dL，论文指出，这相当于处于轻度血友病甚至非血友病范围。

▲5年随访期间，所有患者的内源性因子IX活性（图片来源：参考资料[1]）

两名未产生治疗应答的患者，其中一名基线AAV5中和抗体滴度高达3212.3，另一名患者则仅接受了约10%的计划剂量。

基因疗法的效果也直接反映在治疗模式的转变上：基因治疗后第7至60个月期间，51名患者（94%）停止了持续的凝血因子IX预防治疗，且未重新开始标准治疗，获得了持久的预防出血保护。所有患者中，整体外源性因子IX的年均消耗量大幅下降96%。

进一步分析发现，基线时存在和不存在AAV5中和抗体的参与者之间的疗效无显著差异。

安全性方面，数据显示大多数治疗相关不良事件发生在输注后6个月内，且在输注后5年内未报告AAV相关致癌性，未报告任何凝血IX因子抑制物或血栓事件的发生。

图片来源：123RF

这项为期5年的最终分析表明，单次注射etranacogene dezaparvovec后，超过90%的受试者在5年内观察到持续的临床获益和持久的内源性凝血因子IX表达。

论文也客观指出，在评估个体患者的临床疗效时，仍需考虑疗效的不可预测性，特别是凝血因子IX活性水平的个体间差异。目前，参与HOPE-B研究的患者将继续接受长达15年的监测，以获得这款疗法长期疗效和安全性的更多数据。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Steven W. Pipe, et al., (2025). Final Analysis of a Study of Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2514332

[2] FDA Approves First Gene Therapy for Hemophilia B. Retrieved Dec 9, 2025 from https://www.asgct.org/news-publications/asgct-news/fda-approves-first-gene-therapy-for-hemophilia-b

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